M a t e r i a l s a n d M e t h o d s

L a r g e -S c a l e S y n t h e s i s P r o c e d u r e .

T h e 6 -s t e p , l a r g e -s c a l e s y n t h e s i s ( S c h e m e 1 ) o f t h e c y a n o s t a r m a c r o c y c l e b e g i n s w i t h 5 -t e r t -b u t y l i s o p h t h a l i c a c i d . T h i s s t a r t i n g m a t e r i a l , 1 , ( 2 5 g , o t h e L i A l H 4 s o l u t i o n o v e r t h e c o u r s e o f 1 h o u r a t 0 o C . T h e r e a c t i o n s o l u t i o n w a s h e a t e d t o 6 5 o C a n d s t i r r e d u n d e r r e f l u x f o r 6 h o u r s . T h e r e a c t i o n w a s c o t o 0 o C a n d a s o d i u m h y d r o x i d e s o l u t i o n ( 2 M N a O H , 1 5 m L ) a d d e d d r o p w i s e t o f o r m a w h i t e p r e c i p i t a t e . A n H C l s o l u t i o n ( 2 M , 5 0 0 m L ) w a s a d d e d s l o w l y u n t i l a l l t h e p r e c i p i t a t e r e -d i s s o l v e d . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s w a s h e d w i t h C H 2 C l 2 ( 2 0 0 m L × 3 ) t o e x t r a c t t a r g e t d i o l , 3 . T h e o r g a n i c p h a s e s w e r e d r i e d w i t h M g S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d i n v a c u o t o y i e l d 3 a s a w h i t e s o l i d ( 1 9 g , 9 0 % ) . ( 1 2 g , 7 8 % ) . T h e i n t e r m e d i a t e w a s u s e d i n t h e n e x t s t e p w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n .

S m a l l -S c a l e S y n t h e s i s P r o c e d u r e . T h e s m a l l -s c a l e s y n t h e s i s ( S

T

[ 4 6 ] T h i s t h r e s h o l d i s c r o s s e d i n

t h e c a s e o f t h e l a r g e -s c a l e p a t h w a y . H o w e v e r , w e m i t i g a t e t h e e x p o s u r e t o l a r g e q u a n t h a z a r d o u s m a t e r i a l s i n t h e s m a l l -s c a l e s y n t h e s i s , w h i c h r e q u i r e s n e a r l y a n o r d e r o f m a g n i t h a z a r d o u s m a t e r i a l a t i n v e n t o r o n t h e c y a n o s t a r p a t e n t ( U S 9 7 0 1 6 2 1 B 2 ) .

e a c h o f t h e s e s t e p s . T h e b e n e f i t o f t h e l a r g e -s c a l e p a t h w a y i s t h a t i t i s o p t i m i z e d t o o b t a i n p u r e i n t e r m e d i a t e s a t e a c h s t e p , w h i c

A u t h o r C o n t r i b u t i o n S t a t e m e n t

M K L f o l l o w e d t h e l a r g e -s c a l e s y n t h e s i s p a t h w a y a n d d e s i g n e d t h e s m a l l -s c a l e s y n t h e s i s p a t h w a y .